Năm 1930 , hai nhà phụ khoa người Mỹ Kurzrok và Lieb đã nhận xét thấy tinh dịch người gây co thắt rất mạnh tử cung người. Vài năm sau, Goldblatt (người Anh, 1933) và Von Euler (người Thụy Điển, 1935) đã nghiên cứu tác dụng dược lý của hoạt chất lấy ra từ tinh dịch, đặt tên là prostaglandin (PG) vì nghĩ rằng nguồn gốc của chất đó là từ tuyến tiền liệt (prostate). Sau này thấy rằng PG còn được sinh tổng hợp trong nhiều mô khác như tử cung, phổi, não, nhãn cầu, tụy, thận...
Tác dụng dược lý của Prostaglandin
Trên tim mạch
- Các PGE có tác dụng giãn mạch mạnh, nhất là mao động mạch, các cơ vòng trước mao mạch và cơ vòng sau mao tĩnh mạch. Các tĩnh mạch lớn không chịu ảnh hưởng của PGE. Tuy nhiên cũng thấy có co mạch ỏ vài nơi. Huyết áp thường giảm, lưu lượng máu tăng ở tim, thận và vùng tạng. Biên độ và tần số tim tăng do phản xạ hạ áp.
- PGD2 gây cả giãn mạch và co mạch, ở nồng độ thấp, phần lớn các mạch đều giãn (mạch tạng, mạch vành và mạch thận), chỉ có mạch phổi lại co.
- PGF2a là chất gây co mạnh cả động mạch và tĩnh mạch phổi. Trên động vật thực nghiệm, PGF2C gây tăng huyết áp, nhưng trên người, huyết áp không bị thay đổi nhiều.
- PGI2 gây giãn mạch hạ huyết áp mạnh hơn PGE tối năm lần. PGH2 nhanh chóng chuyển thành PGI2 khi qua phổi.
- Thromboxan A2 gây co mạch mạnh.
- Leucotrien (LT): LTC4 và LTD4 gây hạ huyết áp do làm giảm thể tích tuần hoàn và giảm co bóp cơ tim (vì làm giảm lưu lượng mạch vành). Tác dụng quan trọng của LT là làm thoát huyết tương tại mao mạch mạnh hơn histamin tới 100 lần (Fuerstein 1984).
Liều cao, làm co mao mạch và giảm thoát dịch.
Trên máu
- PGI2 ức chế ngưng kết tiểu cầu in vitro với nồng độ từ 1- 10 nM. PGI2 được tổng hợp tại nội mạc mạch, có vai trò kiểm soát sự ngưng kết tiểu cầu, chống gây nghẽn mạch in vivo. TXA2 là sản phẩm chuyển hóa chính của acid arachidonic tại tiểu cầu, có tác dụng làm ngưng kết tiểu cầu, ngược với tác dụng của PGI2 và rất nhạy cảm với tác dụng ức chế của aspirin.
- LTB4 là tác nhân hóa hướng động mạnh với bạch cầu đa nhân, bạch cầu ưa acid và bạch cầu đơn nhân. Các leucotrien khác không có tính chất này. Ớ nồng độ cao, LTB4 kích thích ngưng kết bạch cầu đa nhân, thúc đẩy sự võ hạt và tạo Superoxid. LTB4 thúc đẩy sự dính bạch cầu vào tế bào nội mạc mạch và sự di chuyển của các bạch cầu này xuyên qua nội mạc.
- PG ức chế chức phận và sự tăng sinh của lympho, kìm hãm đáp ứng miễn dịch. PGE2 ức chế sự biệt hóa của lympho B, sự tăng sinh của lympho T và sự giải phóng các lymphokin.
Trên cơ trơn
Trên cơ trơn khí - phế quản
- Nhìn chung, các PGF và PGD2 gây co và các PGE gây giãn. Tuy nhiên, đôi khi thấy PGEj và PGE2 lại gây co.
- Prostaglandin peroxid (PGG, PGH) và TXA2 gây co.
- PGI2 gây giãn và đối kháng với các tác nhân gây co khí phế quản khác.
- LTC4 và LTD4 gây co phế quản mạnh hơn histam in 100 lần cả in vitro và in vivo, đồng thời kích thích tiết dịch nhầy gây phù niêm mạc.
Trên tử cung
- Các PGF và TXA2 gây co tử cung không chửa và chửa. Truyền tĩnh mạch PGF2a cho phụ nữ có thai sẽ làm tăng trương lực và các cơn co phụ thuộc vào liều lượng.
- Các PGE làm giãn tử cung không chửa. Trên tử cung chửa từ quý 2 trở đi, PGE2 gây co. Truyền tĩnh mạch PGE2 và PGF2a cho phụ nữ có thai sẽ làm tăng trương lực và co bóp tử cung theo liều. Tính nhạy cảm của tử cung vối PG tăng dần theo thai kỳ nhưng kém nhiều so với oxytocin.
Trên nhu động ống tiêu hóa
- Các PGE và F gây co th ắt cơ dọc của dạ dày ruột, trong khi các cơ vòng thường lại giãn dưối tác dụng của PGE và co thắt với PGF. Buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau thắt bụng thường là tác dụng phụ khi dùng PGE, PGF để gây sẩy thai.
- PGG, PGH, TXA2 và PGI2 gây co bóp ruột nhưng yếu hơn PGE, F.
- Các leucotrien gây co bóp ruột mạnh.
Trên sự bài tiết của dạ dày- ruột
PGE ức chê bài tiết acid của dạ dày dưới tác dụng kích thích của thức ăn, histam in hoặc gastrin. M ặt khác, kích thích sản xuất dịch nhầy và gây giãn mạch. Đó là tác dụng "bảo vệ" niêm mạc dạ dày chông lại các tác nhân gây loét.
Trên thận
- PGE2 và PGI2 làm tăng dòng máu đến thận, gây lợi niệu, tăng thải Na+ và K+. Các PGE còn ức chê tái hấp thu nước của ADH. Cùng vói PGI2 và PGD2, PGE gây tiết renin do tác dụng kích thích trựa tiếp lên các tế bào hạt cạnh cầu thận.
- TXA2 làm giảm dòng máu đến thận, giảm sức lọc cầu thận. Đã có nhiều nghiên cứu nhưng vai trò của các PG trên thần kinh trung ương vẫn chưa thật sáng tỏ.
- PGEi, PGE2 tác dụng ố vùng dưối đồi, gây sốt. Các thuốc CVKS ức chế tổng hợp tại đây nên có tác dụng hạ sốt.
- PGD2 là một chất trung gian hóa học cần cho giấc ngủ (Urade và cộng sự, 1999).
- Trên các sợi dẫn truyền cảm giác đau: PGE và PGI2 làm giảm ngưỡng đau, làm mẫn cảm đầu tận cùng các sợi hướng tâm với các kích thích hóa học và cơ học. Tác dụng gây đau và duy trì đau mạnh hơn bradykinin và histamin. Trong quá trình viêm thấy tăng giải phóng PGE2, PGI2 và cả LTB4, đều là những chất trung gian dẫn truyền đau.
Sử dụng prostaglandin trong điều trị
Mặc dù có nhiều nghiên cứu, nhưng việc ứng dụng PG trong điều trị còn rất hạn chế do PG là hormon của mô, được tổng hợp và tác dụng tại chỗ, tác dụng lại rất khác nhau cho nên khi dùng đường toàn thân thì thường có nhiều tác dụng không mong muốn; mặt khác, thời gian bán thải lại rất ngắn.
Hiện nay, PG mới chỉ được dùng trong một số trường hợp sau:
Gây sẩy thai và thúc đẻ
- Carboprost (15 methyl PGF2a)
Gây sẩy thai ỏ tuần thứ 13- 20: tiêm bắp sâu 250 ng, sau đó tiêm bắp 250- 500 ng cách nhau 1,5- 3,5 giờ. Cầm máu tử cung sau đẻ; tiêm bắp sâu 250 Ịig, tiêm nhắc lại từng 15- 90 phút.
- Dinoproston (Prostin E2- PGE2)
Gây sẩy thai điều trị ở tuần 12- 20: viên thuốc đặt âm đạo 20mg, cách 3- 5 giò đặt 1 viên. Làm mềm cổ tử cung: Prepidil gel, có 0,5 mg PGE2 trong 3g thuốc.
- Misoprostol (Cytotec): chất tổng hợp tương tự PGE (xemmục 5.2).
Trong những năm gần đây, nhiều nhà sản khoa trong và ngoài nước đã và đang nghiên cứu sử dụng misoprostol để pháthai và để gây chuyển dạ trên thai đủ tháng do thuốc có tác dụng làm chín muồi cổ tử cung và gây cơn co tử cung. Kết quả thu được rất đáng khích lệ. Tuy nhiên, những nghiên cứu này vẫn chưa khẳng định được độ an toàn cũng như liều lượng và đường dùng thuốc (đặt dưới lưỡi, đặt hậu môn, đặt âm đạo, uống ...)• Misoprostol không đắt, dễ bảo quản ở nhiệt độ phòng và tương đối ít tác dụng không mong muốn.
Bảo vệ niêm mạc dạ dày
Misoprostol (Cytotec), chất tổng hợp tương tự PGEj (15deoxy- 16 hydroxy- 16 methyl PGEj), được dùng trong lâm sàng để dự phòng tổn thương niêm mạc tiêu hóa do dùng thuốc CVKS. Niêm mạc dạ dày tổng hợp 2 PG chính là PGE2 và PGI2 có tác dụng ức chế sản xuất acid, kích thích bài tiết mucin và bicarbonat, đồng thời cải thiện được dòng máu của niêm mạc dạ dày. Vì thế PGE được coi là có hiệu quả bảo vệ tế bào (cytoprotective effect) ở thành dạ dày.
Misoprotol được hấp thu nhanh, bị chuyển hóa nhanh ở gan thành misoprostol acid vẫn còn hoạt tính. Tác dụng ức chế sản xuất acid ỏ dạ dày xuất hiện sau 30 phút, đỉnh huyết tương đạt được sau 60- 90 phút và duy trì được 3 giờ. Liều 100- 200 fig ức chế, làm giảm bài tiết dịch vị acid cơ sở 85- 95%.
Tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, đau quặn bụng (30%) xuất hiện sau 2 tuần và thường tự khỏi trong vòng 1 tuần. Không dùng cho phụ nữ có thai do tác dụng co bóp tử cung của thuốc.
Điều trị liệt dương
PGEj (Alprostadil) được tiêm trực tiếp vào thể hang, làm giãn mạch và cường dương, duy trì được khoảng 1- 3 giờ. Chế phẩm: Caverject, lọ bột pha tiêm 10- 20 |ig + bơm kim tiêm chứa 1 ml nước pha tiêm. Chỉ dùng dưới sự giám sát trực tiếp của bác sỹ.
Duy trì thông ống động mạch
Ống động mạch của trẻ sơ sinh rất nhạy cảm với tác dụng giãn mạch của PGEi. Trong một số bệnh tim bẩm sinh của trẻ sơ sinh, có thể cần duy trì thông ông động mạch tạm thời để chờ phẫu thuật. PGE, (Alprostadil) truyền tĩnh mạch 0,05- 0,1 |ig/ kg/phút. Tai biến ngừng thở khoảng 10% nhất là trẻ lúc đẻ nặng dưới 2 kg.
Điều trị tăng huyết áp phổi nguyên phát
Là bệnh hiếm gặp chưa rõ nguyên nhân, hay gặp ở người trẻ, luôn dẫn đến suy tim phải, tiên lượng rất xấu. Trước đây điều trị bằng ghép phổi hoặc ghép tim- phổi. Hiện nay dùng PGI2 (epoprostenol; Flolan) kéo dài có thể làm chậm hoặc tránh được phẫu thuật. Thuốc được truyền liên tục vào tĩnh mạch trung tâm bằng bơm truyền xách tay.
Triển vọng của prostaglandin
Trong thập kỷ qua, các nhà khoa học đã hiểu biết thêm được rất nhiều về vai trò của eicosanoid (các prostaglandin và các leucotrien) trong sinh lý và bệnh lý của người. Việc tìm ra các chất ức chế chọn lọc COX- 2, ức chế sinh tổng hợp leucotrien, các receptor đối kháng, các chất đối kháng hoặc chất có tác dụng tương tự eicosanoid đang mang lại những thành công và khích lệ trong điều trị viêm, ung thư đại tràng, thuốc co bóp tử cung và điều trị nội khoa bệnh tăng huyết áp phổi nguyên phát. Tuy nhiên, những hạn chế của việc sử dụng loại thuốc này trong điều trị vẫn còn là vấn đề sinh khả dụng và các tác dụng không mong muốn của thuốc. Những nghiên cứu trong tương lai đang nhằm hạn chế những tồn tại trên và chắc chắn sẽ mang lại những lợi ích điều trị quan trọng cho prostaglandin và leucotrien.
Tham khảo: Các thuốc giảm đau chống viêm
Tác dụng dược lý của Prostaglandin
Trên tim mạch
- Các PGE có tác dụng giãn mạch mạnh, nhất là mao động mạch, các cơ vòng trước mao mạch và cơ vòng sau mao tĩnh mạch. Các tĩnh mạch lớn không chịu ảnh hưởng của PGE. Tuy nhiên cũng thấy có co mạch ỏ vài nơi. Huyết áp thường giảm, lưu lượng máu tăng ở tim, thận và vùng tạng. Biên độ và tần số tim tăng do phản xạ hạ áp.
- PGD2 gây cả giãn mạch và co mạch, ở nồng độ thấp, phần lớn các mạch đều giãn (mạch tạng, mạch vành và mạch thận), chỉ có mạch phổi lại co.
- PGF2a là chất gây co mạnh cả động mạch và tĩnh mạch phổi. Trên động vật thực nghiệm, PGF2C gây tăng huyết áp, nhưng trên người, huyết áp không bị thay đổi nhiều.
- PGI2 gây giãn mạch hạ huyết áp mạnh hơn PGE tối năm lần. PGH2 nhanh chóng chuyển thành PGI2 khi qua phổi.
- Thromboxan A2 gây co mạch mạnh.
- Leucotrien (LT): LTC4 và LTD4 gây hạ huyết áp do làm giảm thể tích tuần hoàn và giảm co bóp cơ tim (vì làm giảm lưu lượng mạch vành). Tác dụng quan trọng của LT là làm thoát huyết tương tại mao mạch mạnh hơn histamin tới 100 lần (Fuerstein 1984).
Liều cao, làm co mao mạch và giảm thoát dịch.
Trên máu
- PGI2 ức chế ngưng kết tiểu cầu in vitro với nồng độ từ 1- 10 nM. PGI2 được tổng hợp tại nội mạc mạch, có vai trò kiểm soát sự ngưng kết tiểu cầu, chống gây nghẽn mạch in vivo. TXA2 là sản phẩm chuyển hóa chính của acid arachidonic tại tiểu cầu, có tác dụng làm ngưng kết tiểu cầu, ngược với tác dụng của PGI2 và rất nhạy cảm với tác dụng ức chế của aspirin.
- LTB4 là tác nhân hóa hướng động mạnh với bạch cầu đa nhân, bạch cầu ưa acid và bạch cầu đơn nhân. Các leucotrien khác không có tính chất này. Ớ nồng độ cao, LTB4 kích thích ngưng kết bạch cầu đa nhân, thúc đẩy sự võ hạt và tạo Superoxid. LTB4 thúc đẩy sự dính bạch cầu vào tế bào nội mạc mạch và sự di chuyển của các bạch cầu này xuyên qua nội mạc.
- PG ức chế chức phận và sự tăng sinh của lympho, kìm hãm đáp ứng miễn dịch. PGE2 ức chế sự biệt hóa của lympho B, sự tăng sinh của lympho T và sự giải phóng các lymphokin.
Trên cơ trơn
Trên cơ trơn khí - phế quản
- Nhìn chung, các PGF và PGD2 gây co và các PGE gây giãn. Tuy nhiên, đôi khi thấy PGEj và PGE2 lại gây co.
- Prostaglandin peroxid (PGG, PGH) và TXA2 gây co.
- PGI2 gây giãn và đối kháng với các tác nhân gây co khí phế quản khác.
- LTC4 và LTD4 gây co phế quản mạnh hơn histam in 100 lần cả in vitro và in vivo, đồng thời kích thích tiết dịch nhầy gây phù niêm mạc.
Trên tử cung
- Các PGF và TXA2 gây co tử cung không chửa và chửa. Truyền tĩnh mạch PGF2a cho phụ nữ có thai sẽ làm tăng trương lực và các cơn co phụ thuộc vào liều lượng.
- Các PGE làm giãn tử cung không chửa. Trên tử cung chửa từ quý 2 trở đi, PGE2 gây co. Truyền tĩnh mạch PGE2 và PGF2a cho phụ nữ có thai sẽ làm tăng trương lực và co bóp tử cung theo liều. Tính nhạy cảm của tử cung vối PG tăng dần theo thai kỳ nhưng kém nhiều so với oxytocin.
Trên nhu động ống tiêu hóa
- Các PGE và F gây co th ắt cơ dọc của dạ dày ruột, trong khi các cơ vòng thường lại giãn dưối tác dụng của PGE và co thắt với PGF. Buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau thắt bụng thường là tác dụng phụ khi dùng PGE, PGF để gây sẩy thai.
- PGG, PGH, TXA2 và PGI2 gây co bóp ruột nhưng yếu hơn PGE, F.
- Các leucotrien gây co bóp ruột mạnh.
Trên sự bài tiết của dạ dày- ruột
PGE ức chê bài tiết acid của dạ dày dưới tác dụng kích thích của thức ăn, histam in hoặc gastrin. M ặt khác, kích thích sản xuất dịch nhầy và gây giãn mạch. Đó là tác dụng "bảo vệ" niêm mạc dạ dày chông lại các tác nhân gây loét.
Trên thận
- PGE2 và PGI2 làm tăng dòng máu đến thận, gây lợi niệu, tăng thải Na+ và K+. Các PGE còn ức chê tái hấp thu nước của ADH. Cùng vói PGI2 và PGD2, PGE gây tiết renin do tác dụng kích thích trựa tiếp lên các tế bào hạt cạnh cầu thận.
- TXA2 làm giảm dòng máu đến thận, giảm sức lọc cầu thận. Đã có nhiều nghiên cứu nhưng vai trò của các PG trên thần kinh trung ương vẫn chưa thật sáng tỏ.
- PGEi, PGE2 tác dụng ố vùng dưối đồi, gây sốt. Các thuốc CVKS ức chế tổng hợp tại đây nên có tác dụng hạ sốt.
- PGD2 là một chất trung gian hóa học cần cho giấc ngủ (Urade và cộng sự, 1999).
- Trên các sợi dẫn truyền cảm giác đau: PGE và PGI2 làm giảm ngưỡng đau, làm mẫn cảm đầu tận cùng các sợi hướng tâm với các kích thích hóa học và cơ học. Tác dụng gây đau và duy trì đau mạnh hơn bradykinin và histamin. Trong quá trình viêm thấy tăng giải phóng PGE2, PGI2 và cả LTB4, đều là những chất trung gian dẫn truyền đau.
Sử dụng prostaglandin trong điều trị
Mặc dù có nhiều nghiên cứu, nhưng việc ứng dụng PG trong điều trị còn rất hạn chế do PG là hormon của mô, được tổng hợp và tác dụng tại chỗ, tác dụng lại rất khác nhau cho nên khi dùng đường toàn thân thì thường có nhiều tác dụng không mong muốn; mặt khác, thời gian bán thải lại rất ngắn.
Hiện nay, PG mới chỉ được dùng trong một số trường hợp sau:
Gây sẩy thai và thúc đẻ
- Carboprost (15 methyl PGF2a)
Gây sẩy thai ỏ tuần thứ 13- 20: tiêm bắp sâu 250 ng, sau đó tiêm bắp 250- 500 ng cách nhau 1,5- 3,5 giờ. Cầm máu tử cung sau đẻ; tiêm bắp sâu 250 Ịig, tiêm nhắc lại từng 15- 90 phút.
- Dinoproston (Prostin E2- PGE2)
Gây sẩy thai điều trị ở tuần 12- 20: viên thuốc đặt âm đạo 20mg, cách 3- 5 giò đặt 1 viên. Làm mềm cổ tử cung: Prepidil gel, có 0,5 mg PGE2 trong 3g thuốc.
- Misoprostol (Cytotec): chất tổng hợp tương tự PGE (xemmục 5.2).
Trong những năm gần đây, nhiều nhà sản khoa trong và ngoài nước đã và đang nghiên cứu sử dụng misoprostol để pháthai và để gây chuyển dạ trên thai đủ tháng do thuốc có tác dụng làm chín muồi cổ tử cung và gây cơn co tử cung. Kết quả thu được rất đáng khích lệ. Tuy nhiên, những nghiên cứu này vẫn chưa khẳng định được độ an toàn cũng như liều lượng và đường dùng thuốc (đặt dưới lưỡi, đặt hậu môn, đặt âm đạo, uống ...)• Misoprostol không đắt, dễ bảo quản ở nhiệt độ phòng và tương đối ít tác dụng không mong muốn.
Bảo vệ niêm mạc dạ dày
Misoprostol (Cytotec), chất tổng hợp tương tự PGEj (15deoxy- 16 hydroxy- 16 methyl PGEj), được dùng trong lâm sàng để dự phòng tổn thương niêm mạc tiêu hóa do dùng thuốc CVKS. Niêm mạc dạ dày tổng hợp 2 PG chính là PGE2 và PGI2 có tác dụng ức chế sản xuất acid, kích thích bài tiết mucin và bicarbonat, đồng thời cải thiện được dòng máu của niêm mạc dạ dày. Vì thế PGE được coi là có hiệu quả bảo vệ tế bào (cytoprotective effect) ở thành dạ dày.
Misoprotol được hấp thu nhanh, bị chuyển hóa nhanh ở gan thành misoprostol acid vẫn còn hoạt tính. Tác dụng ức chế sản xuất acid ỏ dạ dày xuất hiện sau 30 phút, đỉnh huyết tương đạt được sau 60- 90 phút và duy trì được 3 giờ. Liều 100- 200 fig ức chế, làm giảm bài tiết dịch vị acid cơ sở 85- 95%.
Tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, đau quặn bụng (30%) xuất hiện sau 2 tuần và thường tự khỏi trong vòng 1 tuần. Không dùng cho phụ nữ có thai do tác dụng co bóp tử cung của thuốc.
Điều trị liệt dương
PGEj (Alprostadil) được tiêm trực tiếp vào thể hang, làm giãn mạch và cường dương, duy trì được khoảng 1- 3 giờ. Chế phẩm: Caverject, lọ bột pha tiêm 10- 20 |ig + bơm kim tiêm chứa 1 ml nước pha tiêm. Chỉ dùng dưới sự giám sát trực tiếp của bác sỹ.
Duy trì thông ống động mạch
Ống động mạch của trẻ sơ sinh rất nhạy cảm với tác dụng giãn mạch của PGEi. Trong một số bệnh tim bẩm sinh của trẻ sơ sinh, có thể cần duy trì thông ông động mạch tạm thời để chờ phẫu thuật. PGE, (Alprostadil) truyền tĩnh mạch 0,05- 0,1 |ig/ kg/phút. Tai biến ngừng thở khoảng 10% nhất là trẻ lúc đẻ nặng dưới 2 kg.
Điều trị tăng huyết áp phổi nguyên phát
Là bệnh hiếm gặp chưa rõ nguyên nhân, hay gặp ở người trẻ, luôn dẫn đến suy tim phải, tiên lượng rất xấu. Trước đây điều trị bằng ghép phổi hoặc ghép tim- phổi. Hiện nay dùng PGI2 (epoprostenol; Flolan) kéo dài có thể làm chậm hoặc tránh được phẫu thuật. Thuốc được truyền liên tục vào tĩnh mạch trung tâm bằng bơm truyền xách tay.
Triển vọng của prostaglandin
Trong thập kỷ qua, các nhà khoa học đã hiểu biết thêm được rất nhiều về vai trò của eicosanoid (các prostaglandin và các leucotrien) trong sinh lý và bệnh lý của người. Việc tìm ra các chất ức chế chọn lọc COX- 2, ức chế sinh tổng hợp leucotrien, các receptor đối kháng, các chất đối kháng hoặc chất có tác dụng tương tự eicosanoid đang mang lại những thành công và khích lệ trong điều trị viêm, ung thư đại tràng, thuốc co bóp tử cung và điều trị nội khoa bệnh tăng huyết áp phổi nguyên phát. Tuy nhiên, những hạn chế của việc sử dụng loại thuốc này trong điều trị vẫn còn là vấn đề sinh khả dụng và các tác dụng không mong muốn của thuốc. Những nghiên cứu trong tương lai đang nhằm hạn chế những tồn tại trên và chắc chắn sẽ mang lại những lợi ích điều trị quan trọng cho prostaglandin và leucotrien.
Tham khảo: Các thuốc giảm đau chống viêm
