Năm 1705, vua Chân Lạp Nặc Ông Thâm liên minh với quân Xiêm để triệt hạ thế lực tranh chấp Nặc Ông Yêm. Nặc Ông Yêm phải chạy qua Gia Định cầu viện. Chúa Nguyễn cử Nguyễn Cửu Vân đem quân đánh tan quân Xiêm, đưa Nặc Ông Yêm về thành La Bích rồi rút quân về.
Năm 1714, Nặc Ông Thâm đem quân từ Xiêm về đánh lấy thành La Bích. Nặc Ông Yêm lại cho người sang Gia Định cầu viện. Đô đốc Phiên Trấn (Gia Định) Trần Thượng Xuyên phát quân sang đánh, Nặc Ông Thâm bỏ thành chạy sang Xiêm.
Năm 1729 đất Gia Định bị đe dọa trước sự động binh của Chân Lạp, chúa Nguyễn cho đặt sở Điều khiển để lo việc quân sự trong vùng.
Năm 1743 xảy ra cuộc tranh chấp ở triều đình Chân Lạp, giữa Nặc Nộn, Nặc Hiên và Nặc Nguyên. Nguyễn Hữu Doãn được cử đem quân từ Gia Định (thuộc sở Điều khiển) lập lại trật tự trong vùng.
Nhân việc Nặc Nguyên khi làm vua Chân Lạp đã áp dụng chính sách đàn áp nhóm người thiểu số Chiêm Thành (Côn Man) sinh sống trong vùng và có ý định liên minh với chúa Trịnh ở phía Bắc để chống lại chúa Nguyễn. Năm 1753, Nguyễn Cư Trinh được cử làm Kinh lược sứ Chân Lạp, đem quân từ 5 dinh (Bình Khang, Bình Thuận, Trấn Biên, Phiên Trấn, Long Hồ) về đồn trú ở Bến Nghé; lập doanh trại gọi là Đồn Dinh, huấn luyện quân ngũ, trù tính lương thực và kế hoạch điều binh. Cuộc hành quân kéo dài đến 1755, giải phóng được nhóm Chiêm Thành thiểu số, lập lại an ninh ở toàn vùng Gia Định.
Năm 1772, nhân việc Trịnh Quốc Anh, một người Hoa cơ hội chủ nghĩa xưng vương ở Xiêm La đem quân đánh vào Hà Tiên, Rạch Giá (1771), Nguyễn Cửu Đàm được cử đem quân đi đánh dẹp. Lực lượng chúa Nguyễn vào thời kỳ này đã chiếm được ưu thế chính trị và quân sự trên toàn vùng Nam Bộ. Phong trào nông dân Tây Sơn bùng nổ năm 1771 đã nhanh chóng chiếm được thế chủ động ở Đàng Trong.
Năm 1775, dưới áp lực của quân chúa Trịnh, chúa Nguyễn Phúc Thuần (1767-1777) phải rời Phú Xuân trốn vào Gia Định.
Sau khi điều đình với quân Trịnh để tạm yên mặt Bắc, quân Tây Sơn bắt đầu mở những cuộc tấn công đánh vào lực lượng của chúa Nguyễn ở phía Nam.
Từ năm 1776 đến 1783, quân Tây Sơn năm lần tiến vào Gia Định. Cả 5 lần, quân Nguyễn đều bị đánh bật ra khỏi đất liền. Số quân sống sót phải trốn tránh trên các hải đảo.
Năm 1776, Nguyễn Lữ đánh cửa Lạp (Soài Rạp) rồi cho thuyền vào cửa Cần Giờ tấn công lấy được ba dinh: Phiên Trấn (đất Sài Gòn - Bến Nghé), Trấn Biên và Long Hồ rồi rút quân về.
Năm 1777, Nguyễn Huệ đánh chiếm Gia Định, bắt được cả hai chúa Nguyễn Phúc Thuần và Nguyễn Phúc Dương đem xử tử tại chùa Kim Chương (góc Nguyễn Trãi và Cống Quỳnh ngày nay) vào tháng Chín và tháng Mười năm ấy.
Năm 1778, Nguyễn Ánh cho đắp lũy đất từ bờ sông Sài Gòn đến kinh Tàu Hủ ngày nay, các vàm rạch lớn nhỏ đều cắm chông, nọc, các đường thủy, bộ đều bị phong tỏa. Trịnh Hoài Đức mô tả cảnh sống của nhân dân Gia Định vào thời kỳ này như sau: "Từ lúc câu binh vào tháng 10 năm trước, đến tháng 6 năm này (1778) đường thủy lục bị trở ngại, đồ thực dụng trong dân gian đều kiệt ráo, không tiếp tế nhau được. Trong chợ chỉ bán mắm ếch (hay mắm nhái), bánh đậu bà tương dùng lá dâu, lá khế làm trà uống, rễ cây bồ quỳ, cây trà la (hay chà là) để thế cho cau... Ngoài ra, những việc nhũng lạm, giả trá, di dịch, không kể xiết được. Khi ấy một chén nhỏ muối xấu nặng ước 3 lượng, bán giá năm tiền, nhưng cũng không có được nhiều, vậy nên người ta đều giấu muối ở trong lưng như bọc vật quý vậy. Còn một vuông gạo giá tiền đến 2 quan, quan và dân đều khổ cả". Vào thời kỳ này, nhóm người Hoa ở Cù lao Phố (Biên Hòa), để tránh những cuộc giao tranh, đã ngược sông Tân Bình (sông Sài Gòn) kéo về tụ tập ở Sài Gòn lập ra khu Đề Ngạn (Chợ Lớn).
Năm 1782 Nguyễn Huệ đem quân vào cửa Cần Giờ đến Ngã Bảy tấn công các tàu chiến của Nguyễn Ánh. Viên thuyền trưởng người Pháp là Mạn Hòe (Manuel) chỉ huy một tàu chiến có 10 đại bác bị tử trận, thuyền bốc cháy. Nguyễn Ánh lui về Ba Giồng (Tam Phụ ở Định Tường) chỉnh đốn đội ngũ rồi trở lên với ý đồ tái chiếm Bến Nghé. Nguyễn Huệ chận đánh tại ngã tư sông, gần cầu Bình Điền ngày nay, lại thắng thêm một trận nữa. Nguyễn Ánh phải chạy ra đảo Phú Quốc. Sau khi quân Tây Sơn rút về Qui Nhơn; tướng nhà Nguyễn là Châu Văn Tiếp chiếm lại thành Gia Định, cho người ra đón Nguyễn Ánh từ Phú Quốc về.
Năm 1783, Nguyễn Huệ cùng Nguyễn Lữ đem quân trở lại Gia Định. Nguyễn Ánh bố trí trận địa thật kỹ, dùng hỏa công đón đánh, nhưng quân Tây Sơn lại toàn thắng sau khi hạ hai đồn Cá Trê và Rạch Bàng (vùng cầu Tân Thuận ngày nay) án ngữ Bến Nghé. Nguyễn Ánh phải chạy qua Xiêm xin cầu viện.
Tháng 7 năm 1784, thủy quân Xiêm đổ bộ và đến cuối năm, chiếm đóng quá nửa miền đất phía tây Gia Định. Nguyễn Huệ đem thủy quân vào Mỹ Tho bố trí ở vùng Rạch Gầm - Xoài Mút, khiêu chiến đưa quân địch vào trận địa và đến ngày 18-1-1875 tiêu diệt toàn bộ chiến thuyền của quân Xiêm và quân của Nguyễn Ánh. Nguyễn Ánh cùng nhóm tàn quân chạy chốn qua Xiêm.
Năm 1788, nhân lúc Nguyễn Huệ bận lo đánh dẹp ở phía Bắc, Nguyễn Ánh trở lại chiếm Bến Nghé và củng cố lực lượng của mình trong vùng Gia Định.
Ngày 24-6-1789, đạo quân viễn chinh Pháp, do giám mục Bá Đa Lộc (Pigneau de Béhaine Eévêque d'Adran) và Hoàng tử Cảnh - được Nguyễn Ánh cử đi cầu viện ở triều đình Louis XVI từ năm 1784 - dẫn đường, đổ bộ lên Bãi Dừa ở Vũng Tàu.
Năm 1790, Nguyễn Ánh cho xây thành Gia Định theo kiểu Vauban, do sĩ quan người Pháp Olivier de Puymanuel thực hiện.
Năm 1802 Nguyễn Ánh lên ngôi lấy niên hiệu Gia Long dời đô từ Gia Định về thành Phú Xuân (Huế). Trung tâm chính trị của triều Nguyễn được chuyển về Huế, đất Sài Gòn - Gia Định trở lại địa vị của một trấn biên thành.
Gia Định phủ do Nguyễn Hữu Cảnh lập năm 1689 đến năm 1774, dưới thời Vũ Vương (Nguyễn Phúc Khoát, 1738-1765) lập thành 3 dinh, từ 1802 đến 1807 được đổi thành Gia Định trấn rồi Gia Định thành (1807-1837) gồm 5 trấn.
Từ năm 1834, đất Gia Định thành được gọi là Nam kỳ, gồm 6 tỉnh, vì vậy người ta hay nói "Nam kỳ lục tỉnh".
Năm 1714, Nặc Ông Thâm đem quân từ Xiêm về đánh lấy thành La Bích. Nặc Ông Yêm lại cho người sang Gia Định cầu viện. Đô đốc Phiên Trấn (Gia Định) Trần Thượng Xuyên phát quân sang đánh, Nặc Ông Thâm bỏ thành chạy sang Xiêm.
Năm 1729 đất Gia Định bị đe dọa trước sự động binh của Chân Lạp, chúa Nguyễn cho đặt sở Điều khiển để lo việc quân sự trong vùng.
Năm 1743 xảy ra cuộc tranh chấp ở triều đình Chân Lạp, giữa Nặc Nộn, Nặc Hiên và Nặc Nguyên. Nguyễn Hữu Doãn được cử đem quân từ Gia Định (thuộc sở Điều khiển) lập lại trật tự trong vùng.
Nhân việc Nặc Nguyên khi làm vua Chân Lạp đã áp dụng chính sách đàn áp nhóm người thiểu số Chiêm Thành (Côn Man) sinh sống trong vùng và có ý định liên minh với chúa Trịnh ở phía Bắc để chống lại chúa Nguyễn. Năm 1753, Nguyễn Cư Trinh được cử làm Kinh lược sứ Chân Lạp, đem quân từ 5 dinh (Bình Khang, Bình Thuận, Trấn Biên, Phiên Trấn, Long Hồ) về đồn trú ở Bến Nghé; lập doanh trại gọi là Đồn Dinh, huấn luyện quân ngũ, trù tính lương thực và kế hoạch điều binh. Cuộc hành quân kéo dài đến 1755, giải phóng được nhóm Chiêm Thành thiểu số, lập lại an ninh ở toàn vùng Gia Định.
Năm 1772, nhân việc Trịnh Quốc Anh, một người Hoa cơ hội chủ nghĩa xưng vương ở Xiêm La đem quân đánh vào Hà Tiên, Rạch Giá (1771), Nguyễn Cửu Đàm được cử đem quân đi đánh dẹp. Lực lượng chúa Nguyễn vào thời kỳ này đã chiếm được ưu thế chính trị và quân sự trên toàn vùng Nam Bộ. Phong trào nông dân Tây Sơn bùng nổ năm 1771 đã nhanh chóng chiếm được thế chủ động ở Đàng Trong.
Năm 1775, dưới áp lực của quân chúa Trịnh, chúa Nguyễn Phúc Thuần (1767-1777) phải rời Phú Xuân trốn vào Gia Định.
Sau khi điều đình với quân Trịnh để tạm yên mặt Bắc, quân Tây Sơn bắt đầu mở những cuộc tấn công đánh vào lực lượng của chúa Nguyễn ở phía Nam.
Từ năm 1776 đến 1783, quân Tây Sơn năm lần tiến vào Gia Định. Cả 5 lần, quân Nguyễn đều bị đánh bật ra khỏi đất liền. Số quân sống sót phải trốn tránh trên các hải đảo.
Năm 1776, Nguyễn Lữ đánh cửa Lạp (Soài Rạp) rồi cho thuyền vào cửa Cần Giờ tấn công lấy được ba dinh: Phiên Trấn (đất Sài Gòn - Bến Nghé), Trấn Biên và Long Hồ rồi rút quân về.
Năm 1777, Nguyễn Huệ đánh chiếm Gia Định, bắt được cả hai chúa Nguyễn Phúc Thuần và Nguyễn Phúc Dương đem xử tử tại chùa Kim Chương (góc Nguyễn Trãi và Cống Quỳnh ngày nay) vào tháng Chín và tháng Mười năm ấy.
Năm 1778, Nguyễn Ánh cho đắp lũy đất từ bờ sông Sài Gòn đến kinh Tàu Hủ ngày nay, các vàm rạch lớn nhỏ đều cắm chông, nọc, các đường thủy, bộ đều bị phong tỏa. Trịnh Hoài Đức mô tả cảnh sống của nhân dân Gia Định vào thời kỳ này như sau: "Từ lúc câu binh vào tháng 10 năm trước, đến tháng 6 năm này (1778) đường thủy lục bị trở ngại, đồ thực dụng trong dân gian đều kiệt ráo, không tiếp tế nhau được. Trong chợ chỉ bán mắm ếch (hay mắm nhái), bánh đậu bà tương dùng lá dâu, lá khế làm trà uống, rễ cây bồ quỳ, cây trà la (hay chà là) để thế cho cau... Ngoài ra, những việc nhũng lạm, giả trá, di dịch, không kể xiết được. Khi ấy một chén nhỏ muối xấu nặng ước 3 lượng, bán giá năm tiền, nhưng cũng không có được nhiều, vậy nên người ta đều giấu muối ở trong lưng như bọc vật quý vậy. Còn một vuông gạo giá tiền đến 2 quan, quan và dân đều khổ cả". Vào thời kỳ này, nhóm người Hoa ở Cù lao Phố (Biên Hòa), để tránh những cuộc giao tranh, đã ngược sông Tân Bình (sông Sài Gòn) kéo về tụ tập ở Sài Gòn lập ra khu Đề Ngạn (Chợ Lớn).
Năm 1782 Nguyễn Huệ đem quân vào cửa Cần Giờ đến Ngã Bảy tấn công các tàu chiến của Nguyễn Ánh. Viên thuyền trưởng người Pháp là Mạn Hòe (Manuel) chỉ huy một tàu chiến có 10 đại bác bị tử trận, thuyền bốc cháy. Nguyễn Ánh lui về Ba Giồng (Tam Phụ ở Định Tường) chỉnh đốn đội ngũ rồi trở lên với ý đồ tái chiếm Bến Nghé. Nguyễn Huệ chận đánh tại ngã tư sông, gần cầu Bình Điền ngày nay, lại thắng thêm một trận nữa. Nguyễn Ánh phải chạy ra đảo Phú Quốc. Sau khi quân Tây Sơn rút về Qui Nhơn; tướng nhà Nguyễn là Châu Văn Tiếp chiếm lại thành Gia Định, cho người ra đón Nguyễn Ánh từ Phú Quốc về.
Năm 1783, Nguyễn Huệ cùng Nguyễn Lữ đem quân trở lại Gia Định. Nguyễn Ánh bố trí trận địa thật kỹ, dùng hỏa công đón đánh, nhưng quân Tây Sơn lại toàn thắng sau khi hạ hai đồn Cá Trê và Rạch Bàng (vùng cầu Tân Thuận ngày nay) án ngữ Bến Nghé. Nguyễn Ánh phải chạy qua Xiêm xin cầu viện.
Tháng 7 năm 1784, thủy quân Xiêm đổ bộ và đến cuối năm, chiếm đóng quá nửa miền đất phía tây Gia Định. Nguyễn Huệ đem thủy quân vào Mỹ Tho bố trí ở vùng Rạch Gầm - Xoài Mút, khiêu chiến đưa quân địch vào trận địa và đến ngày 18-1-1875 tiêu diệt toàn bộ chiến thuyền của quân Xiêm và quân của Nguyễn Ánh. Nguyễn Ánh cùng nhóm tàn quân chạy chốn qua Xiêm.
Năm 1788, nhân lúc Nguyễn Huệ bận lo đánh dẹp ở phía Bắc, Nguyễn Ánh trở lại chiếm Bến Nghé và củng cố lực lượng của mình trong vùng Gia Định.
Ngày 24-6-1789, đạo quân viễn chinh Pháp, do giám mục Bá Đa Lộc (Pigneau de Béhaine Eévêque d'Adran) và Hoàng tử Cảnh - được Nguyễn Ánh cử đi cầu viện ở triều đình Louis XVI từ năm 1784 - dẫn đường, đổ bộ lên Bãi Dừa ở Vũng Tàu.
Năm 1790, Nguyễn Ánh cho xây thành Gia Định theo kiểu Vauban, do sĩ quan người Pháp Olivier de Puymanuel thực hiện.
Năm 1802 Nguyễn Ánh lên ngôi lấy niên hiệu Gia Long dời đô từ Gia Định về thành Phú Xuân (Huế). Trung tâm chính trị của triều Nguyễn được chuyển về Huế, đất Sài Gòn - Gia Định trở lại địa vị của một trấn biên thành.
Gia Định phủ do Nguyễn Hữu Cảnh lập năm 1689 đến năm 1774, dưới thời Vũ Vương (Nguyễn Phúc Khoát, 1738-1765) lập thành 3 dinh, từ 1802 đến 1807 được đổi thành Gia Định trấn rồi Gia Định thành (1807-1837) gồm 5 trấn.
Từ năm 1834, đất Gia Định thành được gọi là Nam kỳ, gồm 6 tỉnh, vì vậy người ta hay nói "Nam kỳ lục tỉnh".
